Conquistata dagli Etruschi, Castiglione del Lago fu sottoposta alla giurisdizione della vicina Chiusi e conservò per molti secoli il nome di Castrum Clusii (castello di Chiusi). Dopo l'epoca romana il territorio fu bonificato e collegato alla Valdichiana. Nel Medioevo divenne borgo fortificato, con la costruzione del castello, poi distrutto e riedificato fino a che Federico II di Svevia (XIII secolo) lo fece abbattere e ricostruire per trasformarlo in una fortezza. Dal XVI al XVII secolo fu marchesato e poi ducato dei della Corgna. Con l’estinzione dei della Corgna (XVII secolo) divenne un possedimento della Chiesa fino all'Unità d'Italia (1860).
Il centro storico è circondato da mura medievali con accesso da tre porte: Fiorentina, Senese e Perugina. La Rocca del Leone (1247), esempio di architettura militare umbra del Medioevo, è a forma di pentagono irregolare, con 5 torri e 3 porte, dominata dal mastio triangolare alto quasi 30m. Il cammino di ronda affaccia sul lago, mentre il vasto spazio interno è oggi utilizzato come anfiteatro per spettacoli. Palazzo Ducale o della Corgna (1560) offre interni affrescati da Niccolò Circignani detto "Il Pomarancio" e Salvio Savini, tra i migliori esempi di pittura manieristica della regione. La Chiesa di Santa Maria Maddalena ha una pregevole tavola del 1500 di un allievo del Perugino, una trecentesca Madonna del Latte di scuola senese e affreschi di Mariano Piervittori (1850); la Chiesa di San Domenico di Guzman ha un soffitto ligneo a cassettoni e un ambulacro destinato a tomba dei della Corgna; sulla piazza principale, Piazza Mazzini, affaccia il Palazzo del Capitano del Popolo (XIII secolo).
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